Cobre y esquizofrenia: una revisión
Copper and schizophrenia: a review
Santiago Agra Romero
Psiquiatra USM-III - Servicio de Psiquiatría.
Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela.
Correspondencia: santiago.agra.romero@sergas.es
RESUMEN
Se procede a la revisión de la bibliografía referente al papel actual que desempeña el cobre en la etiología de la esquizofrenia.
PALABRAS CLAVE
Cobre - Esquizofrenia - Dopamina - Glutamato - Ceruloplasmina - D-penicilamina.
ABSTRACT
This paper is a review of the bibliography regarding the actual role of copper in the etiology of schizophrenia.
KEY WORDS
Copper - Schizophrenia - Dopamine - Glutamate - Ceruloplasmine - D- Penicilamine.
INTRODUCCIÓN
El interés por el cobre en la esquizofrenia se remonta a principios de los años 40 del pasado siglo cuando Heilmeyer (1) midió el cobre sérico en un grupo de 37 pacientes esquizofrénicos y encontró que 32 (86%) presentaban aumento del mismo. A partir de dicha fecha se han sucedido numerosos trabajos intentando buscar el vínculo etiológico entre dicho metal y la esquizofrenia obteniéndose, como veremos, resultados no concluyentes. Sin embargo, como recoge Fox (2) el papel del cobre en la promoción de la salud global y su actividad germicida ya era conocido por las antiguas civi- lizaciones (egipto, Grecia, Roma, India, América Precolombina); los egipcios utilizaban la malaquita, cuyo componente principal es el hidróxido de carbono cúprico, para prevenir el crecimiento del Staphylococus Aureus y de la Pseudomona Aeruginosa; en el papiro Edwin Smith (2450 a.C.) se menciona su uso para la inflamación bucal y heridas infectadas en el pecho, mientras que en el papiro Ebers (1500 a.C.) consta que se aplicaba a las quemaduras infectadas. Según Dollwet y Sorenson (3) aparte de los mencionados usos también la empleaban para la esterilización del agua. Simplemente mencionar que los romanos denominaban cyprium al cobre por provenir sobre todo de la isla de Chipre (en griego: Kypros).
La presencia del cobre en la sangre fue comunicada por vez primera por Sarzean en 1830, presencia confirmada en 1848 por el químico francés Millon. Harrington (4) nos cuenta que hacia mediados del siglo XIX el uso del cobre como agente terapéutico contra múltiples trastornos se convirtió en moda, sobre todo tras conocerse la relación entre el cobre y el hierro en el tratamiento de la anemia ferropénica conocida en aquellas fechas como “clorosis”, “enfermedad verde” o también “enfermedad de las vírgenes”,a la que se consideraba trastorno nervioso emparentado con la histeria, la epilepsia y la paraplejia. es este el contexto en el que Burq, médico seguidor del magnetismo animal de Mesmer, en 1847 descubrió por casualidad que el cobre tendía a quemar, irritar o repeler a
pacientes con una fuerte “susceptibilidad mesmérica” y que el tratamiento con cobre, aunque irritante, producía el llamativo efecto de restablecer la sensibilidad (anestesiada) de la paciente; si esto era así, quizá el cobre podía igualmente curar a las pacientes de sus trastornos histéricos al actuar sobre la anestesia: para Burq el tratamiento con cobre parecía producir resultados positivos en muchas de sus pacientes restaurando la sensibilidad y también aliviando (inesperadamente) las convulsiones y los espasmos nerviosos: el cobre era un agente antiespasmódico. Burq se centró en las enfermedades nerviosas y probó los efectos de otros metales distintos del cobre encontrando que el hierro producía en su opinión resultados favorables, lo que se llamó “idiosincrasia metálica”, es decir, una predisposición fisiológica personal para reaccionar favorablemente a unos metales y no a otros. Según Burq cada paciente debía ser estudiado a nivel individual para descubrir su “idiosincrasia metálica” antes de proceder a la aplicación del tratamiento metálico; a la fase de estudio la denominó “metaloscopia” y a la fase de tratamiento “metaloterapia”, pudiendo esta ser esta interna, mediante la ingestión de los metales a través de sales y aguas minerales, o externa mediante la aplicación de los metales directamente sobre la piel en forma de brazaletes, pulseras, corsés, etc., e incluso bañeras (hechas de secciones alternantes de cobre y acero). La difusión de sus éxitos dio lugar entre las personas con trastornos ner- viosos a la moda de portar objetos metálicos como los mencionados (moda que cíclicamente retorna aún en nuestros días) y a las pacientes histéricas a buscar alivio en bañeras con hierro oxidado...
Como vemos desde mediados del siglo XIX el cobre ha estado ligado a los trastornos mentales; por tanto, el propósito del presente trabajo es la revisión bibliográfica del papel desempeñado por este metal en la etiología de uno de los más graves cual es la esquizofrenia.
METABOLISMO DEL COBRE
El cobre es un nutriente esencial ampliamente distribuido en la naturaleza y presente en todos los alimentos, tanto vegetales como animales, a través de los que ingresa en el organismo por vía oral. Entre los alimentos más ricos en cobre destacan ostras, hígado, setas, nueces y chocolate. El cobre también ingresa en el organismo por ingestión de agua de bebida y/o alimentos contaminados, por inhalación en las zonas de extracción y trans- formación del metal e incluso por absorción transdérmica en dichos lugares. Se almacena en hígado, páncreas, bazo, corazón, huesos, músculo esquelético, cerebro y riñones. el cuerpo de un adulto normal contiene entre 75 y 100mg de los que la tercera parte se encuentran en los músculos, siendo la ingesta media diaria en adultos de 0.9 a 2.2mg y en niños entre 0.6 y 0.8mg. El cerebro humano requiere cobre para su normal desarrollo y función; en comparación con otros órganos del cuerpo, la concentración de cobre cerebral es una de las mayores, la segunda tras el hígado. lutsenko et al. (5) estiman que el contenido de cobre del cerebro humano oscila entre 2.9 y 10.7μg Cu/g y no se distribuye uniformemente en el sistema nervioso central encontrándose la mayor concentración en el hipocampo.
El cobre juega un importante papel en nuestro metabolismo dado que permite el adecuado funcionamiento de muchos enzimas fundamentales y resulta esencial en el mantenimiento de la firmeza de la piel, vasos sanguíneos y de los tejidos epitelial y conjuntivo de todo el cuerpo. También interviene en la producción de hemoglobina, melanina y permite que la glándula tiroides funcione normalmente y es necesario para la síntesis de los fosfolípidos de la vaina de mielina de los nervios periféricos.
la mayor parte del cobre es excretado pero un 50% a través de hígado e intestino pasa a la sangre con la proteína plasmática llamada ceruloplasmina, una alfa-2-globulina que liga el 95% del cobre sanguíneo. es absorbido en el tracto intestinal proximal,
aunque según recientes investigaciones las propiedades físicas del cobre permiten su captación precoz en el estómago; si es ingerido, el cobre alcanza el intestino delgado y su captación es facilitada por la absorción simultánea de aminoácidos. Las dietas ricas en calcio y fósforo producen una gran pérdida fecal de cobre si bien el mecanismo es desconocido. El zinc y la vitamina C son antagonistas del cobre inhibiendo su absorción intestinal al mismo tiempo que promueven su excreción. La excreción de cobre ocurre principalmente a través de la bilis y es muy baja (10% en 72 horas), detectándose también cobre en orina.
Como ya se mencionó, el cobre entra en el torrente sanguíneo gracias a la proteína plasmática llamada ceruloplasmina y luego de metabolizada es excretada por la bilis. en las células del intestino delgado una proteína transportadora de membrana de cobre 1-CMt1, lleva al cobre al interior de las células donde una parte se une a las metalotioneinas y otra parte es transportada por la proteína transportadora de cobre ATOX1 al sistema trans-Golgi. aquí, como respuesta a la creciente concentración de cobre, un enzima llamada ATP7a libera cobre a la vena porta y al hígado. las cé- lulas hepáticas también tienen la proteína CMT1 mientras que las metalotioneinas y la atoX1 ligan el cobre dentro de las células hepáticas pero es la ATP7B la que liga el cobre a la ceruloplasmina y la libera al torrente sanguí- neo al mismo tiempo que elimina el exceso de cobre a través de la bilis. la albúmina (transcupreina), otra proteína plasmática, liga al cobre de forma más laxa que la ceruloplasmina y es capaz de transportar el cobre desde el hígado a los tejidos. Solamente el cobre libre, como el no ligado a las proteínas del plasma, es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y alcanzar el sistema nervioso central.
la adecuada absorción y metabolismo del cobre requiere un adecuado equi- librio con el zinc, el hierro, el manganeso, el molibdeno y la fructosa. Puesto que el zinc puede competir con el cobre en el intestino delgado e interferir su absorción, las
personas con niveles muy altos de zinc y muy bajos de cobre pueden aumentar su riesgo de déficit de cobre. El molibdeno, aunque no tiene efectos sobre la absorción intestinal, favorece su excreción. además de su papel como proteína transportadora, la ceruloplasmina actúa como un enzima catalizador de la oxidación de minerales, concretamente el hie- rro. la oxidación del hierro por la ceruloplasmina es necesaria para que el hierro se ligue a la proteína transportadora transferrina, por lo que las anemias por déficit de hierro pueden ser síntoma de déficit de cobre. las mutaciones en las proteínas transportadoras de cobre, ATP7B y ATP7a, pueden inutilizar este sistema de transporte y dar lugar a la enfermedad de Wilson y a la enfermedad de Menkes.
La ceruloplasmina y un segundo enzima cúprico, la histaminasa, están implicadas en la degradación del modulador químico histamina (la histamina es un neurotransmisor del cuerpo y del cerebro, un estimulador de la secreción gástrica en el intestino y responsable de la anafilaxis). la monoami- nooxidasa y la dopamina-beta-hidroxilasa son enzimas cúpricos responsables de un importante neurotransmisor, la norepinefrina. otros enzimas cúpricos son: el citocromo C oxidasa, el enzima de la fosforilación oxidativa; según Cavelier et al. (6) La actividad de este enzima, clave en la cadena de trans- porte de electrones, se vio disminuida en la corteza frontal y el núcleo caudado de pacientes esquizofrénicos. La lisiloxidasa, implicada con la elastina y el colágeno, y la tirosinasa, implicada en la producción de melanina. In- vestigaciones recientes han señalado la presencia del cobre en la coagula- ción de la sangre, concretamente como constituyente del factor V. El cobretambién se encuentra en la Cu/zn superoxidodismutasa, presente sobre todo en cerebro, tiroides, hígado, pulmón y sangre; este enzima detoxifica los superóxidos mediante su conversión en peróxido de oxígeno e hidrógeno: 2 H2o -> H2o2 + o2. Como afirman Michel et al. (7), la superoxidodis- mutasa es esencial para la terminación del crecimiento y la diferenciación celulares por lo que cualquier alteración del enzima durante el proceso de maduración
cerebral puede llevar a alteraciones de la plasticidad neuronal la cual, a su vez, puede constituir un factor patogénico de la esquizofrenia.
PATOLOGÍA DEL COBRE
El cobre como agente tóxico directo se manifiesta a través de varios cuadros clínicos como son intoxicaciones (aguda, crónica), enfermedades por déficit y por exceso y la aceruloplasminemia hereditaria.
Intoxicación Aguda:
Las sales de cobre ingeridas en gran cantidad pueden producir reacciones tóxicas tanto en humanos como en animales. tales efectos generalmente son reversibles si bien se han comunicado accidentes fatales tras ingestas masivas con finalidad suicida. el cuadro clínico cursa con náuseas, vómitos, dolor abdominal, necrosis hepática y muerte.
Intoxicación Crónica:
Si exceptuamos la enfermedad de Wilson, se han comunicado casos de cirrosis infantil en la india por excesivo acumulo hepático como resultado del consumo continuado del agua procedente de grifos de cobre o del agua de depósitos tratados con sulfato de cobre para reducir el crecimiento de algas o bien leche almacenada en vasijas de cobre como ocurrió en el tirol austríaco. tampoco se descarta su relación con un trastorno genético au- tosómico recesivo. Los síntomas de la intoxicación crónica son: náuseas, vómitos, dolor epigástrico, diarreas amarillentas, vértigos, debilidad general, ictericia y deposiciones verdes.
Déficit de Cobre:
El déficit de cobre es muy poco frecuente en humanos.
– Existen tres situaciones clínicas en las que puede estar presente la hipocupremia: prematuros, pacientes con nutrición parenteral exclusivamente y niños con malnutrición grave; más raramente puede presentarse en caso de intoxicación por molibdeno o por consumo excesivo de zinc. Las mani- festaciones del déficit de cobre incluyen retraso del crecimiento, anemia, hipercolesterolemia, lesiones miocárdicas, hipertrigliceridemia, hipertrofia cardíaca y deterioro neurológico.
La enfermedad de Menkes o tricopoliodistrofia es un trastorno ligado al gen X (atP7a) que ocasiona déficit de cuproproteínas esenciales (citocromo- c-oxidasa; ceruloplasmina y lisiloxidasa) y determina retraso mental grave y muerte en torno a los cinco años de edad.
Exceso de cobre:
– Enfermedad de Wilson:
Trastorno hereditario autosómico recesivo (par mutante del gen ATP7Blocalizado en el cromosoma 13) que ocasiona depósito de cobre en hígado, cerebro, córnea y riñón debido a un déficit de la ceruloplasmina; se produce depósito de cobre en los ganglios basales y cursa con tras- tornos psiquiátricos y neurológicos; para los trastornos psiquiátricos ver la clasificación de Dening (8): formas afectiva, conductual, esquizo- freniforme y cognitiva.
– Enfermedad de Alzheimer:
Según iakovidis et al. (9) se han encontrado niveles de cobre elevados en el líquido cefalorraquídeo pero concentraciones plasmáticas del mismo normales. De forma provisional y a falta de estudios más profundos aceptan que en la enfermedad de alzheimer hay una distribu- ción anormal del cobre cerebral así como una acumulación de cobre en las placas amiliodeas y un déficit de cobre en las células vecinas.
Aceruloplasminemia hereditaria:
Trastorno genético autosómico recesivo que ocasiona déficit de ceruloplas- mina asociado a un síndrome de sobrecarga de hierro. Cursa con confusión mental, demencia, trastornos del movimiento, degeneración retiniana y diabetes.
COBRE, CERULOPLASMINA Y ESQUIZOFRENIA
Como recuerdan Warren et al. (10) el interés por el metabolismo del cobre en relación con las enfermedades del sistema nervioso central continuó con los trabajos de investigación desde thudichum en 1884, sin embargo, según Bowman y Lewis (11), no fue hasta 1941 cuando Heilmeyer se convirtió en uno de los primeros en estudiar la concentración de cobre sanguíneo en esquizofrénicos adultos encontrando que el 86% de los mismos tenía elevado el cobre sérico. En 1949 Brenner (12) determinó el cobre en niños sanos y en adultos esquizofrénicos y encontró alteraciones en ambos grupos, principalmente en estos últimos: 38% tenían cobre sérico elevado y, dentro de este grupo, los agudos. Sin embargo, estos dos estudios fueron criticados principalmente por importantes problemas metodológicos, concretamente por ser diferentes los criterios diagnósticos de esquizofrenia y por muestras heterogéneas. en 1957, Ozek (13), haciéndose eco de la he- terogeneidad de la esquizofrenia, dividió a su muestra en cuatro categorías diagnósticas: aguda, subaguda, crónica y orgánica; al igual que el citado Brenner, Ozeck encontró que el grupo de agudos era quien tenía más posibilidades de presentar elevación del cobre sérico. en 1970 Chitre y Pune- Kar (14) demostraron que había significativa elevación del cobre sérico en esquizofrénicos; estos habían sido agrupados en subtipos, detectándose el mayor incremento en el subgrupo hebefreno-paranoide. en 1975 Greiner et al. (15) estudiaron la concentración cerebral de cobre sin encontrar diferencias estadísticas significativas entre pacientes esquizofrénicos y sujetos control normales. En 1983 Shore et al. (16)
determinaron la concentración de cobre en lCR de esquizofrénicos crónicos comparando con sujetos con- trol normales y no encontraron diferencias significativas en dicha concen- tración en ambos grupos; tampoco encontraron diferencias en el cobre del LCR entre los subgrupos según diagnóstico (agudos-crónicos; paranoides- indiferenciados), duración de la hospitalización, raza, tratamiento farma- cológico, concentración de Mao plaquetaria y anomalías en el scanner. Hacen referencia al trabajo de Tyrer et al. (17) de 1979 quienes habían encontrado que tanto las mujeres como los hombres esquizofrénicos tenían los mismos bajos niveles de cobre en lCR, si bien la muestra estaba constituida por un corto número de pacientes. Los resultados obtenidos por Shore et al. (16) difieren de los de Tyrer et al. (17) por varias razones;
Primera, en cuanto a los procedimientos de ensayo (potenciales fuentes de error en estudios previos); segunda, en cuanto a la muestra (Tyrer et al. recurren a esquizofrénicos agudos; Shore et al. a esquizofrénicos crónicos); tercera, Shore et al. cuestionan la “normalidad” del grupo control.
En 1957 akerfeldt (18) replicó el trabajo original de Heilmeyer encontrando niveles elevados de cobre sérico en esquizofrénicos y supuso que la causa se debía a un exceso de ceruloplasmina. Como apoyo de su hipótesis, informó que la oxidación de la n,n-Dimetil-p-fenildiamina (DPP) era mucho más rápida en la sangre de los esquizofrénicos que en los controles, un resultado que cabía esperar si el suero de los esquizofrénicos contuviese un exceso de ceruloplasmina. De forma provisional Akerfeldt sugirió que el exceso de ce- ruloplasmina podría ser un marcador indicativo de esquizofrenia en caso de poder comprender el proceso más claramente y en caso de perfeccionar el método; partiendo de esta base propuso que la velocidad de oxidación de la DPP podría constituirse como una sencilla prueba para la esquizofrenia. la reacción inicial a la hipótesis de Akerfeldt fue la del rechazo pues la oxidación acelerada de la DPP no era específica de la esquizofrenia lo que llevó al rechazo no solo de
la presunta validez de la “reacción colorimétrica” sino también de la hipótesis del cobre como causante de la esquizofrenia. A pesar de esto otras investigaciones informaban de concentraciones séricas elevadas de cobre y ceruloplasmina: en 1957 para Scheinberg et al. (19) los esquizofrénicos tenían una concentración de cobre con un rango más amplio que el grupo control y llegan a la conclusión de que sería aventurado clasificar a un individuo como normal o como esquizofrénico a partir de la concentración plasmática de la ceruloplasmina; para Horwitt et al. (20) en 1957, los esquizofrénicos presentaban unos niveles de concentración muy superiores al grupo control; para Abood et al. (21), también en 1957, la concentración sé- rica de ceruloplasmina era mayor en los esquizofrénicos.
Por tanto, los hallazgos de ceruloplasmina elevada y cobre elevado en esquizofrénicos parecían demostrar claramente que había una diferencia real en cuanto al metabolismo del cobre entre esquizofrénicos y sujetos normales (en aquellas fechas se creía en la existencia de un vínculo causal entre el cobre, la ceruloplasmina y la esquizofrenia). Sin embargo, no todos los estudios reflejaban similares resultados: en 1958 Frohman et al. (22) no encontraron aumento de ceruloplasmina en esquizofrénicos; en 1961 Bakwin et al. (23) no pudieron replicar el hallazgo de 1958 de Aprison y Drew (24) respecto al aumento de ceruloplasmina en niños esquizofrénicos; en 1959 Edelstein et al. (25), estudiando la sangre de 20 esquizofrénicos ingre- sados y sin tratamiento, no habiendo encontrado hipercupremia significativa en dichos pacientes opinaban que el nivel de cobre no podía ser utilizado como test diagnóstico auxiliar de la esquizofrenia pues no pre- sentaba ninguna conexión con ninguna alteración del metabolismo de la epinefrina (liberación de sustancias tóxicas y alucinógenas como el adenocromo y la adrenolutina); sin embargo, Ostfeld et al. (26) en 1958, estudiando los efectos de los alucinógenos en comparación con la esquizofrenia encontró que la ceruloplasmina sérica estaba más elevada en los sujetos normales antes de administrárseles alucinógenos.
Dentro de estos resultados contradictorios interesa destacar la hipótesis de Martens et al. (27), que se remonta nada menos que al año 1959, según la cual la elevación de la ceruloplasmina es una reacción a la esquizofrenia similar a otras reacciones ante enfermedades pero es una reacción que no protege lo suficiente al organismo contra la esquizofrenia (la ceruloplas- mina desempeñaría una función protectora) por lo que la elevación del cobre sérico no tendría relevancia etiológica. Martens et al. inyectaron ceruloplasmina a esquizofrénicos comunicando mejoría en el 87% de los casos si bien sus resultados no eran fiables (ausencia de grupo control). La importancia del trabajo de Martens et al. radica en haber establecido que la elevación de la ceruloplasmina probablemente se tratase más de un efecto que de una causa de esquizofrenia y su importancia sería más protectora que patológica.
Otros estudios que replicaron los resultados de Heilmeyer, aparte del mencionado de akerfeldt en 1957 fueron los Marques-assis y Bastos (28) en 1968: en una muestra de 46 esquizofrénicos estudiaron el cobre sérico en 26 casos y la ceruloplasmina en 20 casos obteniendo unas cifras elevadas de cobre sérico si bien consideran las variaciones de la ceruloplasmina como no significativas. Para Chugh et al. (29), en 1973, el cobre sérico estaba aumentado en el 56% de los esquizofrénicos sin tratamiento y en el 57% de los esquizofrénicos tratados; con respecto a la ceruloplasmina, el promedio estaba aumentado en los esquizofrénicos sin tratamiento mientras que estaba disminuido en los esquizofrénicos tratados; Olatunbosum et al. (30) en 1975, cuya muestra de 102 esquizofrénicos nigerianos presentaba un mayor nivel de cobre frente a 95 sujetos control sanos y los de Rahman et al. (31) en 1978, quienes encontraron: cobre plasmático elevado en varones esquizofrénicos, ceruloplasmina elevada en mujeres esquizofrénicas así como otros resultados sugestivos de alteración hepática.
Dado que los estudios del nivel de ceruloplasmina plasmática en esquizofrénicos ofrecen resultados heterogéneos, Virit et al. (32) han sugerido que los mismos pueden deberse a diferencias metodológicas, a circunstancias clínicas así como a diferencias etnobiológicas por parte de los pacientes; así tenemos que Alias et al. (33) informan de elevaciones de ceruloplasmina solamente en las fases agudas pero no en pacientes crónicos ni en sujetos- control sanos. Giner et al. (34) sugieren que el aumento de ceruloplasmina podría ser un marcador de mejoría clínica pues encontraron que la ceruloplasmina se incrementaba en fase aguda y disminuía a continuación. Puzynski (35) demostró que los niveles sanguíneos de ceruloplasmina presentaban correlación positiva con la duración de la enfermedad. Morera et al. (36) informaron de la correlación positiva del aumento de la ceruloplasmina solamente con las puntuaciones de las sub-escalas negativas de la PANSS pero no se asociaban con otros hallazgos clínicos de la esquizofrenia. en 2006 Wolf et al. (37) encontraron niveles plasmáticos de cobre y ceruloplasmina más elevados que en los controles; insisten en que el aumento de ceruloplasmina en la esquizofrenia es específico y no el simple resultado de la elevación de las enzimas oxidativas que contienen cobre. los mencionados Virit et al. (32) demostraron que los niveles plasmáticos de ceruloplasmina en pacientes esquizofrénicos eran significativamente mayores que en sujetos-control sanos; según estos autores sus hallazgos apoyan los resultados previos similares y sugieren que no hay asociación entre los niveles de ceruloplasmina y la PanSS total en cualquiera de sus subescalas; además, no encuentran asociación entre los niveles de ceruloplasmina y la BPRS o las escalas de gravedad de la CGI.
Finalmente, el vínculo entre cobre, ceruloplasmina y esquizofrenia todavía está sin aclarar. en opinión de Ghanem et al. (38), aunque su aumento pueda estar relacionado con otros factores y por sí mismos sean insuficientes para atribuirles causalidad patógena, las anomalías del cobre pueden jugar un papel en la esquizofrenia, como se verá más adelante, mediante
la exacerbación o la perpetuación de la desregulación dopaminérgica. Sin embargo, se desconoce a estas alturas si el cobre contribuye a la enfermedad mental o si el cuerpo acumula más cobre en respuesta a la enfermedad.
COBRE, D-PENICILAMINA Y ESQUIZOFRENIA
En 1964 Greiner et al. (15), partiendo de la observación de que los esquizofrénicos tenían piel clara y fácilmente bronceable, propusieron la hipótesis de que dichos pacientes tenían una disfunción de la melanina; para demostrar tal hipótesis recurrieron a la autopsia cerebral de 10 esquizofrénicos encon- trando depósitos poco comunes de melanina en cerebro, riñones, hígado y aparato endocrino. Dado que la melanina tiene como precursora a la l-dopa, estos autores dedujeron que la hiperproducción de melanina en los esquizofrénicos podría ser disminuida mediante la reducción del contenido cúprico corporal, por lo que decidieron administrar un fármaco quelante del cobre: la D-penicilamina o dimetilcisteina (es sabido que las fenotiazinas aceleran la producción de melanina, pero dichos depósitos se encontraron antes de su introducción). La D-penicilamina controla la melanogénesis en la es- quizofrenia pero muestra un efecto secundario insospechado: una notable mejoría de los síntomas esquizofrénicos. este hallazgo dio lugar a nuevos trabajos de los cuales algunos confirmaron dicho resultado como los de Hof- Fer y Osmond (39) en 1962 o como el de Nicholson et al. (40), quienes en 1966 llevaron a cabo un ensayo clínico en esquizofrénicos a base de D-penicilamina y dieta baja en cobre obteniendo resultados alentadores e informando del efecto beneficioso de la D-penicilamina en la esquizofrenia crónica; su hipótesis se basaba en que el efecto terapéutico era debido a un aumento de la excreción urinaria del cobre resultante de la inhibición de un enzima cúprico sintetizador de catecolaminas; sin embargo, otros autores no consiguieron demostrarlo: Adler et al. (41), en 1971, observaron escasa mejoría clínica en 30 esquizofrénicos crónicos tratados con D-penicilamina llegando
a la conclusión de que no existían criterios psicopatológicos seguros que avalasen el tratamiento de esquizofrénicos crónicos con D-penicilamina.
Hollister et al. (42) en 1966 también administraron a los esquizofrénicos D- penicilamina pero por una razón diferente: sugerían que la despolimerización podría ser efectiva si la esquizofrenia fuese una enfermedad autoinmune; sin embargo, no encontraron mejoría clínica en los 13 pacientes esquizofrénicos a quienes se había suministrado 1g/día de D-penicilamina durante 5 semanas. Walshe (43), en 1967, fracasó al no encontrar mejoría en cuatro pacientes tratados con D-penicilamina a lo largo de un año. en 1968 Brooker et al. (44), tampoco fueron capaces de mostrar ningún efecto positivo de la D-penicilamina frente a placebo en pacientes esquizofrénicos no paranoides crónicos con independencia de si estaban o no tomando tratamiento. Rn 1969 Affleck et al. (45) estudiaron a 10 esquizofrénicos, cinco crónicos y cinco agudos- subagudos, llegando a las siguientes conclusiones: primera, reconocen ser incapaces de replicar el grado de mejoría comunicado por los citados Nicholson et al. (40), a pesar de haber logrado con la D-penicilamina una mejoría marginal y transitoria, la cual, en su opinión, no apoya la introducción de este compuesto como tratamiento de tales pacientes; segunda, el grado de respuesta en los esquizofrénicos agudos tampoco aconseja su utilización.
Según los resultados de Greiner et al. (15), la mejoría de los pacientes esquizofrénicos estaba ligada, quizá directamente, a la disminución del cobre cerebral; sin embargo, la quelación del cobre inhibe también otros neuroenzimas mientras que aumenta la dopamina y disminuye la norepinefrina cerebrales mediante la inhibición de otro enzima cúprico, la dopamina- beta-hidroxilasa (DBH). Este incremento de la dopamina puede ser funcionalmente insignificante pues la dopamina no transformada por la DBH es rápidamente destruida por la monoaminooxidasa después de la liberación sináptica. Sin embargo, el estudio de Greiner et al. (15) resulta paradójico al
sugerir que la remisión de la esquizofrenia se debería a un incremento de la dopamina.
La hipótesis cobre-zinc de la esquizofrenia:
En opinión de Pfeiffer e Iliev (46), dado que la D-penicilamina es un agente quelante tanto del cobre como del zinc su uso puede ocasionar déficit de ambos metales, metales que tienen una relación antagónica: el déficit de uno produce el exceso del otro; puesto que encontraron bajo nivel de zinc en pelo de esquizofrénicos, para estos autores el tratamiento exitoso de la esquizofrenia mediante la quelación del cobre dependería de la suplemen- tación del zinc. Previamente a esta hipótesis, Kimura y Kumura (47) habían informado de un significativo descenso del contenido de zinc en el hipocampo, lóbulo frontal y lóbulo occipital de cerebro de esquizofrénicos al compararlos con sujetos normales y pacientes con otros trastornos; aunque no determinaron los niveles de cobre, concluyeron que los bajos nive- les de zinc podrían ser causados por la elevación del nivel de cobre debido a la relación antagónica entre estos dos metales.
En 1982 Bowman y Lewis (11), para explicar las alteraciones en la esquizofrenia, estudiaron el aumento del cobre y la disminución del zinc en el pelo de 40 pacientes y la relación con la homeostasis de la dopamina; llegan a la conclusión de que un subgrupo de esquizofrénicos padecen un trastorno del metabolismo del cobre distinto de la enfermedad de Wilson; en estos pacientes la relación cobre-zinc se encuentra notablemente aumentada, lo cual amplifica la gravedad funcional de la intoxicación del cobre, teniendo como consecuencia actividad hiperdopaminérgica neural. Herrán et al. (48) citan estudios como el de Hullin (49), quien detecta bajas tasas de zinc sérico en esquizofrénicos ingresados en Unidades de agudos pero no en los crónicos ingresados en larga estancia; atribuye la baja tasa inicial de zinc a un reflejo de la reacción en fase aguda como resultado de ligarse el zinc a la metalotio- neina. los mismos autores, aprovechando la determinación del
nivel de cobre sérico en 62 pacientes esquizofrénicos a tratamiento pero no ingresados al compararlos con un grupo-control sano, encontraron que los niveles de zinc en ambos grupos no era diferente; no descartan la intervención de factores como la dieta, el ejercicio físico o el estilo de vida.
Ghanem et al. (38) también se propusieron estimar los niveles de cobre y zinc en pelo de esquizofrénicos y deprimidos y su correlación con la gra- vedad de la esquizofrenia y del trastorno depresivo mayor; la muestra estaba constituida por 20 sujetos-control sanos, 30 pacientes esquizofrénicos y 30 pacientes con trastorno depresivo mayor. el nivel medio del cobre en pelo fue significativamente mayor tanto en los pacientes esquizofrénicos como en los pacientes deprimidos al compararlos con los sujetos sanos. Por otra parte, el nivel medio del zinc en pelo fue significativamente más bajo tanto en esquizofrénicos como en depresivos cuando se les comparó con lo sujetos-control sanos. A la vista de tales resultados concluyen que el exceso de cobre y el déficit de zinc pueden desempeñar un papel en la patogenia de la esquizofrenia y del trastorno depresivo mayor. Sin em- bargo, se necesitan estudios más amplios que confirmen esta hipótesis.
En resumen, algunas líneas de investigación indican que los esquizofrénicos tienen incremento del cobre sérico:
1. Los esquizofrénicos tienen mayores concentraciones de cobre sérico que los sujetos normales.
2. Los esquizofrénicos tienen elevada ceruloplasmina.
3. Los síntomas de la esquizofrenia parecen remitir cuando el cobre es quelado del cuerpo.
4. Paradójicamente, los síntomas también remiten cuando la concentración de cobre aumenta tras la administración de ceruloplasmina.
5. El pelo de los esquizofrénicos tiene mayor cantidad de cobre y zinc que el de los normales pero está más influenciado por la disponibilidad del cobre ambiental que por el estado de la
esquizofrenia, lo cual ciertamente implica más un efecto que una causa.
Para Bowman y Lewis (11) el exceso tanto de cobre como de ceruloplas- mina séricos implica dos fenómenos. Primero: las elevaciones en sangre pueden reflejar una elevación generalizada del cobre por todo el cuerpo; este era el supuesto subyacente en la mayoría de las hipótesis del cobre y la esquizofrenia y el fundamento del tratamiento de la esquizofrenia mediante la quelación del cobre. Implícito a este supuesto se encuentra el de que el cobre neural está elevado de la misma forma que el cobre sérico. Segundo: la implicación opuesta a la elevación del cobre sérico es que el cobre está elevado en sangre (y quizá en algunos tejidos periféricos) debido a la imposibilidad del cobre para traspasar la barrera hematoencefálica. En este caso la elevación del cobre sérico podría implicar un vaciado del cobre central; esta última posibilidad es congruente con el exceso de ceruloplasmina (podría ser este el mecanismo por el que el cobre es mantenido fuera del cerebro), lo mismo que las mejorías consecutivas a la inyección de ceruloplasmina. Esto no es incongruente con el hallazgo de cobre elevado en tejidos periféricos como puede ser el pelo pues el cobre puede penetrar en los órganos periféricos ligado a las cuproproteínas, pero también, como ya se indicó, puede pasar libremente a través de la barrera hematoencefá- lica. Según tyrer et al. (17), el lCR de los esquizofrénicos contiene menos cobre que el de los normales pero su estudio tiene una implicación clara: los esquizofrénicos pueden presentar de forma simultánea tanto elevación del cobre sérico como disminución del cobre central.
COBRE, DOPAMINA Y ESQUIZOFRENIA
Como recogen Abi-Darham y Grace (50) la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia fue formulada por primera vez por rossum en 1966 basándose en la observación de que los antipsicóticos podían bloquear los receptores
dopaminérgicos. En la actualidad el punto de vista predominante considera que los sistemas dopaminérgicos en la esquizofrenia se caracterizan por un desequilibrio entre sistemas dopaminérgicos corticales y subcorticales: las proyecciones dopaminérgicas mesolímbicas subcorticales podrían estar hiperactivas, dando lugar a la hiperestimulación de los recep- tores D2 y a los síntomas positivos, mientras que las proyecciones dopaminérgicas mesocorticales al córtex prefrontal podrían estar hipoactivas, dando lugar a la hipoestimulación de los receptores D1, a los síntomas ne- gativos y al deterioro cognitivo. Citan el trabajo de Pycock et al. (51) como precedente a partir del cual se han descrito regulaciones recíprocas y opues- tas entre los sistemas dopaminérgicos cortical y subcortical. numerosos trabajos sugieren que la actividad dopaminérgica prefrontal ejerce una influencia inhibitoria sobre la actividad dopaminérgica subcortical. a partir de estas observaciones se ha propuesto que en la esquizofrenia ambos sistemas del modelo de desequilibrio dopaminérgico podrían estar relacio- nados ya que un déficit de la función dopaminérgica mesocortical podría derivar en una desinhibición de la actividad dopaminérgica mesolímbica.
Según Bowman y Lewis (11) existen cuatro vínculos funcionales bioquímicos entre el cobre y la dopamina: en cada uno de los casos el cobre o bien es antagonista de la producción de dopamina o bien está implicado en el desglose de la dopamina en otros enzimas.
– La escasez absoluta de cobre podría modificar tanto la producción como la integridad de la dopamina lo que podría resultar tanto en una producción excesiva de dopamina como en una acumulación de dopa- mina resultante por degradación insuficiente.
– Lo contrario también puede ser verdad: el exceso de cobre central po- dría inhibir la síntesis de dopamina y estimular su máxima degradación, dando como resultado una carencia de dopamina.
– Señalan que en la enfermedad de Wilson se produce una paradoja similar a la observada en la esquizofrenia. en la enfermedad de Wilson los elevados niveles de cobre permiten sospechar déficit de dopamina pero la corea atáxica nos permite postular una hiperactividad dopami- nérgica. De forma similar, los altos niveles de cobre en la esquizofrenia llevan a esperar un déficit de dopamina pero la acción de las fenotiazinas lleva a postular una hiperactividad dopaminérgica.
Bowman y Lewis (11) explican la aparente contradicción entre hiperactividad dopaminérgica y disminución de la dopamina. la depleción crónica de dopamina permite al sistema dopaminérgico adaptarse a un nivel bajo del neurotransmisor mediante el incremento del número (o quizá la sensibilidad) de los receptores dopaminérgicos post-sinápticos. Con la sensi- bilidad aumentada, el sistema funciona a nivel casi normal con un déficit del neurotransmisor. Mientras este fenómeno no ha sido examinado específicamente en la enfermedad de Wilson, existe cierta evidencia de que en los esquizofrénicos ha aumentado la sensibilidad de los receptores dopaminérgicos post-sinápticos, lo cual no es atribuible al uso de las fenotiazi- nas, y posiblemente haya disminuido la dopamina cerebral. Este proceso explicaría cómo el cobre elevado y la baja dopamina resultante darían lugar a un sistema dopaminérgico hipersensitivo y, además, tanto a la esquizofrenia como a la corea atáxica como se ve en la enfermedad de Wilson.
En opinión de Shore et al. (16), aunque algunos investigadores han informado de elevadas concentraciones del cobre sérico en algunos pacientes esquizofrénicos, tales incrementos pudieran no ser específicos de dicha enfermedad pues incrementos de similar magnitud se han observado en infarto de miocardio, estrés, linfoma, leucemia, déficit de hierro y de otros factores dietarios, enfermedad hepática, enfermedad renal y en infecciones tanto agudas como crónicas. Para Bowman y Lewis (11) la hipótesis del incremento de cobre es atractiva pero no convincente pues, aparte de los incrementos de cobre citados
por Shore et al. (16), la tal hipótesis no se sostiene incluso con alguno de los propios datos. Por ejemplo, si altos niveles de cobre vacían la dopamina y crean un sistema dopaminérgico hipersensitivo se preguntan por qué la remoción del cobre corporal alivia la esquizofrenia: la remoción del cobre probablemente está alterando los límites de la producción dopaminérgica lo que podría resultar en más dopamina en un sistema ya hipersensitivo. Podría parecer que si la esquizofrenia resulta de un exceso de cobre mediante el proceso descrito aquí, más cobre y no menos podría aliviar los síntomas (mediante una reducción de dopamina). en este sentido la teoría del incremento del cobre es congruente con los hallazgos de los citados Martens et al. (27) pero no con las mejorías consecutivas a la quelación del cobre (a menos que los autores estuviesen tratando inadvertidamente a pacientes con la enfermedad de Wilson).
Por otra parte, mientras los esquizofrénicos tienen elevado el cobre tisular esta elevación puede estar medioambientalmente limitada a niveles más bajos que los de los normales que viven en otras áreas y esto implica más claramente que mientras pueda haber algún aspecto relacionado con la es- quizofrenia que cause la elevación del cobre (infecciones, por ejemplo), el cobre elevado no es suficiente para justificar la esquizofrenia. Según Bowman y Lewis (11), si el cobre fuese más bien la causa de la esquizofrenia y no su efecto, habría que preguntarse cómo los residentes de áreas industrializadas evitan la esquizofrenia pues sus concentraciones de cobre deberían ser muy superiores a las de los esquizofrénicos de áreas rurales.
Finalmente, los incrementos del cobre parecen retroalimentar al sistema dopaminérgico. Si hay un incremento del cobre asociado a la esquizofrenia, incluso si esta elevación es un efecto, también puede ser un potenciador del síndrome esquizofrénico. Como mínimo parecería permitir la persis- tencia del desequilibrio hiperdopaminérgico.
Con respecto a la relación entre tratamiento psicofarmacológico y cobre Ghanem et al. (38) citan a Herrán et al. (48) quienes sugieren que los niveles altos de cobre pueden ser consecuencia del tratamiento antipsicótico, el cual altera la absorción, la unión con las proteínas plasmáticas y el alma- cenamiento y/o excreción de los metales. Por el contrario, Gillin et al. (52) llegan a la conclusión de que los pacientes con varios tranquilizantes mayores no muestran ninguna desviación significativa en las concentraciones de cobre y zinc frente a valores normales.
COBRE, SEROTONINA Y ESQUIZOFRENIA
La relación entre serotonina y esquizofrenia se remonta a los años 50 del pasado siglo, cuando se experimentó con lSD. Según Virit et al. (32) el papel de la ceruloplasmina en la esquizofrenia no está aclarado; sin embargo la ceruloplasmina interviene en la oxidación de la serotonina y, a su vez, el cobre altera estructuralmente la serotonina induciendo su oxidación; los productos de la oxidación de la misma son potencialmente neurotóxicos especialmente sobre los receptores serotoninérgicos. Según estos autores, la fisiopatología de la esquizofrenia también podría estar asociada al sis- tema serotoninérgico cerebral basando tal hipótesis en que los antipsicóti- cos atípicos actúan a nivel dopaminérgico y serotoninérgico, lo cual permitiría una tasa elevada de antagonismo de receptores 5HT2A/D2. Se necesitan más estudios para confirmar/descartar tal hipótesis.
COBRE, HISTAMINA Y ESQUIZOFRENIA
A nivel del sistema nervioso central la histamina es producida en los mastocitos, en las células de la glía y en las estructuras histaminérgicas centrales que se localizan en el córtex frontal, hipotálamo, hipocampo y núcleo accumbens destacando la proximidad de los receptores de la histamina y de la dopamna en el núcleo accumbens, área cerebral ligada a la patogénesis
de la esquizofrenia. Según Pfeiffer et al. (53), la histamina es regulada por las proteínas cúpricas histaminasa y ceruloplasmina; mediante el estudio de los niveles de histamina sanguínea estos autores han proporcionado una evidencia adicional sobre la posible aplicación clínica de la medida del cobre sérico en la esquizofrenia. Olatunbosum et al. (30) informan que el 50% de un grupo de esquizofrénicos tenían altos niveles de cobre y niveles bajos de histamina en sangre (grupo histapénico); estos pacientes presentaban paranoia y alucinaciones. Los otros pacientes, los que tenían elevada la his- tamina sanguínea (grupo histadélico) tenían depresión suicida. Según estos autores el tratamiento efectivo tendía a normalizar los niveles de histamina en ambos grupos. Dado que la diaminooxidasa, la cual degrada la histamina en aldehido y NH3, contiene cuatro átomos de cobre por molécula, especulan con la posibilidad de que el bajo nivel sanguíneo de histamina podría asociarse con una elevada actividad sanguínea de los enzimas que contienen cobre e hipercupremia. Además, sugerían que podría sospecharse la hipercupremia en pacientes con paranoia y alucinaciones mientras que los bajos niveles de cobre sérico serían propios de aquellos con depresión suicida. Para probar esta hipótesis recomendaban la determina- ción del cobre sérico a una muestra más amplia de enfermos mentales. vieira et al. (54) en 1995 compararon la actividad de la histaminasa plasmática en un grupo de 33 pacientes esquizofrénicos y un grupo control de 32 sujetos sanos resultando que la actividad de la histaminasa plasmática se encontraba significativamente aumentada en el grupo de pacientes esquizofrénicos y, dentro de este grupo, más aumentada en los esquizofrénicos productivos que en los esquizofrénicos deficitarios así como más aumentada en los esquizofrénicos con síntomas tímicos frente a los sin síntomas tímicos; estos autores reconocían la insuficiencia de los resultados a la vez que proponían profundizar en su estudio.
COBRE, GLUTAMATO Y ESQUIZOFRENIA
La hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia tiene su origen en el descubrimiento de que la fenciclidina (PCP, polvo de ángel) y la ketamina producen síntomas semejantes a los psicóticos y que tal acción está mediada por el receptor del n-metil-D-aspartato (NMDA). El glutamato es el neurotransmisor mayoritario en el SNC de los mamíferos; los receptores del ácido glutámico se encuentran por todo el cerebro constituyendo el sistema neurotransmisor excitador más importante. El glutamato ejerce su acción a través de receptores de dos tipos de los cuales interesan los llamados iono- trópicos: receptores AMPA, receptores de kainato y receptores del NMDA; estos últimos intervienen en la transmisión rápida de la señal eléctrica y activan la plasticidad neuronal favoreciendo el desarrollo del SNC. Según la hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia, esta enfermedad se debería por una parte a la hipofunción del receptor del NMDA, lo que explicaría la existencia de los síntomas propios de dicha enfermedad y, por otra parte, a la hiperfunción glutamatérgica responsable del daño cerebral estructural por muerte de neuronas (exotoxicidad glutamatérgica), aspecto este que, según Torres et al. (55), comparte con algunas enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.
Hipótesis quinurénica de la esquizofrenia:
Con respecto a la relación entre cobre y glutamato en la esquizofrenia, en principio no hay evidencia de una participación directa del cobre en la hipofunción del receptor de NMDA, antes bien tal relación parece establecerse de forma indirecta cuando ambas hipótesis, la dopaminérgica y la glutamatérgica, se consideran conjuntamente pues como señalan Erhardt et al. (56), hay evidencias de que ambos sistemas se interrelacionan: el ácido quinurénico fue descubierto en 1853 por el alemán Justus Von Liebig en la orina del perro y se produce cuando el cerebro metaboliza el l-triptófano. La hipótesis del ácido quinurénico de la esquizofrenia se basa en el hecho de que este ácido es un
antagonista natural de los receptores glutamatérgicos del cerebro humano; cuando la concentración de dicho ácido es elevada da lugar a una hiperactividad dopaminérgica: la liberación de glutamato está regulada por receptores presinápticos de dopamina D2 en las vías corticolímbicas y corticoestriatales; los receptores dopaminérgicos inhiben la liberación de glutamato mientras que la hiperactividad dopaminérgica reduce de forma excesiva dicha liberalización por lo que se produciría una disminución de ácido glutámico extracelular y, a su vez, una hipoactivación de sus receptores, en particular el del NMDA: la hipofunción de los receptores de NMDA derivaría de la hiperactividad dopaminérgica. En circunstancias normales ambos sistemas tienden a estar equilibrados.
COBRE, MIELINA Y MODELO CUPRIZONA DE LA ESQUIZOFRENIA
La cuprizona (CPZ; bisciclohexanona oxalildihidrazona) es un quelante del cobre descubierto a principios de los años 50 del pasado siglo. La CPZ lesiona selectivamente a los oligodendrocitos, aunque los mecanismos subyacentes de la desmielinización por CPZ todavía no se conocen por completo.
Según Herring y Konradi (57) no se sabe si el cobre quelado es inactivado por la CPZ o si es bloqueado pero todavía reactivo. La toxicidad de la CPZ podría ser causada por un incremento del cobre debido a un enriquecimiento celular de Cobre- CPZ o bien a una disminución del cobre debida a su inactivación por la CPZ. Una pista sobre el dilema podría ser el que la administración suplementaria de cobre fracasase a la hora de reducir la toxicidad inducida por la CPZ, indicando que el cobre todavía estaría activo. Sin embargo, una revisión efectuada por un grupo de investigadores afirma que los niveles de cobre se reducen después del tratamiento con CPZ; dado que no proporcionan resultados ni referencias específicas se hace difícil aceptar su propuesta.
Por otra parte, los hallazgos inconstantes e incluso
contradictorios, como ya se ha visto, Acerca de los niveles de cobre en plasma y cabello humano, llevan a estos autores a proponer la existencia de un subgrupo de pacientes con una predisposición genética que incluye una alteración de la cerulo- plasmina en la glía y una alta vulnerabilidad ante la exposición al cobre, sin descartar que la des-regulación del cobre pueda ser debida al estado nutricional, al tratamiento de la enfermedad o incluso a mecanismos fisiopatológicos secundarios (sin especificar). Como se sabe poco acerca de los factores que causan el déficit de mielina en la esquizofrenia, aunque parece razonable asumir que un cierto número de factores genéticos y medioambientales pueden afectar a diferentes aspectos de la oligodendrogénesis, de la interacción axon-oligodendrocítica y de la variabilidad oligodendrocítica, para estos autores el modelo CPZ de desmielinización en roedores puede contribuir a aclarar aspectos sobre la vulnerabilidad durante el desarrollo cerebral y los efectos de la desmielinización en ciertas áreas cerebrales en relación con la conducta esquizofrénica.
CONCLUSIONES
La presente revisión pone de manifiesto que la vinculación del cobre con la enfermedad mental se remonta a mediados del siglo XIX y, como se ha visto, a lo largo de los últimos cincuenta años el cobre en su relación con la esquizofrenia ha pasado de figurar como un agente etiológico principal (el cobre como causante de esquizofrenia) a desempeñar un papel secundario debido, sobre todo, a su vinculación con la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia, hipótesis que venía dominando el panorama etiológico-bioquímico de los últimos cuarenta años. Por tanto, a día de hoy no se puede afirmar que el cobre haya dejado de tener importancia, sencillamente los estudios consultados no parecen demostrar su participación a través de un efecto tóxico directo sobre el cerebro causando la esquizofrenia sino como un componente más de algunos enzimas que intervienen en la bioquímica cerebral de dicha
enfermedad y, por sí mismo, no parece desempeñar papel activo en otras hipótesis explicativas más en boga actualmente.
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